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Tizanidine Indicazioni e impiego per Tizanidine Tizanidine è un agonista centrale alfa-2-adrenergici indicato per il trattamento della spasticità. A causa della breve durata dell'effetto terapeutico, il trattamento con Tizanidine dovrebbe essere riservata a quelle attività quotidiane e momenti in cui il sollievo dei spasticità è più importante [vedere Dosaggio e somministrazione (2.1)]. Tizanidine Dosaggio e somministrazione dosaggio Informazioni compresse di tizanidina possono essere prescritti con o senza cibo. Una volta che la formulazione è stata selezionata ed è stata presa la decisione di prendere con o senza cibo, questo regime non deve essere modificato. Il cibo ha effetti complessi sulla farmacocinetica Tizanidine, che differiscono con le diverse formulazioni. Tizanidine capsule e compresse di tizanidina sono bioequivalenti l'un l'altro in condizioni di digiuno (più di 3 ore dopo un pasto), ma non a stomaco pieno (entro 30 minuti di un pasto). Queste differenze di farmacocinetica possono causare differenze clinicamente significative quando si passa la somministrazione di compresse e capsule e quando si passa amministrazione tra la Fed o digiuno. Questi cambiamenti possono causare un aumento di eventi avversi, o inizio ritardato o più rapida di attività, a seconda della natura del commutatore. Per questo motivo, il medico deve conoscere a fondo i cambiamenti nella cinetica associati a queste diverse condizioni [vedere Farmacologia Clinica (12.3)]. La dose iniziale raccomandata è di 2 mg. Poiché l'effetto di Tizanidine picco di circa 1 a 2 ore dopo la somministrazione e dissipa tra 3 a 6 ore dopo la somministrazione, il trattamento può essere ripetuto a 6 a 8 intervalli di un'ora, se necessario, ad un massimo di tre dosi in 24 ore. Il dosaggio può essere gradualmente aumentata di 2 mg e 4 mg in ogni dose, con da 1 a 4 giorni tra gli aumenti di dosaggio, fino ad ottenere una riduzione soddisfacente del tono muscolare. La dose giornaliera totale non deve superare i 36 mg. Singole dosi superiori a 16 mg non sono stati studiati. Posologia in pazienti con insufficienza renale Tizanidine deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina & lt; 25 mL / min), la clearance è ridotta di oltre il 50%. In questi pazienti, durante la titolazione, le singole dosi devono essere ridotte. Se sono necessarie dosi più alte, dosi individuali piuttosto che la frequenza di dosaggio dovrebbe essere aumentato [vedere avvertenze e precauzioni (5.7)]. Posologia in pazienti con insufficienza epatica Tizanidine deve essere usato con cautela nei pazienti con qualsiasi insufficienza epatica. In questi pazienti, durante la titolazione, le singole dosi devono essere ridotte. Se sono necessarie dosi più alte, dosi individuali piuttosto che frequenza di dosaggio dovrebbe essere aumentato. Il monitoraggio dei livelli di aminotransferasi è consigliato per basale e 1 mese dopo la dose massima è raggiunta, o se si sospetta un danno epatico [vedere Uso in popolazioni specifiche (8.7)]. la sospensione del farmaco Se la terapia deve essere interrotta, in particolare nei pazienti che hanno ricevuto dosi elevate (20 mg a 36 mg al giorno) per lunghi periodi (9 settimane o più) o che possono essere in trattamento concomitante con sostanze stupefacenti, la dose deve essere ridotta lentamente ( 2 mg a 4 mg al giorno) per ridurre al minimo il rischio di ritiro e rimbalzo ipertensione, tachicardia, e ipertonia [vedi abuso e di dipendenza (9.3)]. Forme di dosaggio e punti di forza Compresse 2 mg - bianco a biancastro, rotonde, incise, impresse & ldquo; APO & rdquo; su & ldquo; TI-2 & rdquo; su un lato e lisce con un punteggio bisect sull'altro lato. 4 Mg bianco a biancastro, rotonde, incise, impresse & ldquo; APO & rdquo; su & ldquo; TI-4 & rdquo; su un lato e lisce con un punteggio quadrisect sull'altro lato. Controindicazioni Tizanidine è controindicato nei pazienti che assumono inibitori potenti del CYP1A2, come fluvoxamina o ciprofloxacina [vedere Interazioni con altri farmaci (7.1, 7.2)]. Avvertenze e precauzioni Ipotensione Tizanidine è un & alfa; 2 agonisti adrenergici che può produrre ipotensione. La sincope è stata riportata nel contesto post-marketing. La possibilità di ipotensione significativa può eventualmente essere ridotto al minimo la titolazione della dose e focalizzando l'attenzione sui segni e sintomi di ipotensione prima della dose avanzamento. Inoltre, i pazienti muovendo da una posizione supina a quella eretta fissa possono essere ad aumentato rischio di ipotensione e effetti ortostatica. Monitor per l'ipotensione quando Tizanidine è usato in pazienti che ricevono terapia antipertensiva concomitante. Non è consigliabile che Tizanidina essere utilizzato con altri & alfa; 2 agonisti adrenergici. Clinicamente significativa ipotensione (diminuzione sia della pressione sistolica e diastolica) è stata riportata con la somministrazione concomitante di una fluvoxamina o ciprofloxacina e singole dosi di 4 mg di Tizanidine. Pertanto, l'uso concomitante di Tizanidina con fluvoxamina o con ciprofloxacina, potenti inibitori del CYP1A2, è controindicato [vedi Controindicazioni (4) e Interazioni con altri farmaci (7.1, 7.2)]. Il rischio di danno epatico Tizanidine può causare danno epatico epatocellulare. Tizanidine deve essere usato con cautela nei pazienti con qualsiasi insufficienza epatica. Il monitoraggio dei livelli di aminotransferasi è consigliato per basale e 1 mese dopo la dose massima è raggiunta, o se si sospetta un danno epatico [vedere Dosaggio e somministrazione (2.3) e l'uso in popolazioni specifiche (8.7)]. sedazione Tizanidine può provocare sedazione, che può interferire con l'attività di tutti i giorni. Negli studi con dosi multiple, la prevalenza di pazienti con sedazione picco dopo la prima settimana di titolazione e poi rimanere stabile per la durata della fase dello studio manutenzione. Gli effetti sul SNC depressori del Tizanidine con l'alcol e altri deprimenti del SNC (ad esempio benzodiazepine, oppiacei, antidepressivi triciclici) possono essere additivi. Monitorare i pazienti che assumono Tizanidine con un altro sedativo del sistema nervoso centrale per i sintomi di un eccesso di sedazione [vedere Interazioni con altri farmaci (7.5, 7.6)]. Sintomi hallucinosis / simil-psicotici uso Tizanidine è stata associata con allucinazioni. Formata, allucinazioni visive o deliri sono stati riportati in 5 su 170 pazienti (3%) in due studi clinici controllati in Nord America. La maggior parte dei pazienti erano consapevoli del fatto che gli eventi erano irreale. Un paziente ha sviluppato una psicosi in associazione con le allucinazioni. Un paziente tra questi 5 ha continuato ad avere problemi per almeno 2 settimane dopo l'interruzione della Tizanidine. Prendere in considerazione la sospensione Tizanidine nei pazienti che sviluppano allucinazioni. Interazione con inibitori del CYP1A2 A causa di potenziali interazioni farmacologiche, Tizanidine è controindicato nei pazienti che assumono potenti inibitori del CYP1A2, come fluvoxamina o ciprofloxacina. Le reazioni avverse quali ipotensione, bradicardia, o sonnolenza eccessiva può verificarsi quando Tizanidine è presa con altri inibitori del CYP1A2, come zileuton, fluorochinoloni diversi ciprofloxacina (che è controindicata), antiaritmici (amiodarone, mexiletina, propafenone), cimetidina, famotidina, orale contraccettivi, aciclovir, e ticlopidina). L'uso concomitante deve essere evitato a meno che la necessità di una terapia Tizanidine è clinicamente evidente. In tal caso, usare con cautela [vedere Interazioni con altri farmaci (7.3) e Farmacologia Clinica (12.3)]. Reazioni di ipersensibilità Tizanidine può causare anafilassi. sono stati riportati segni e sintomi, tra cui compromissione respiratoria, orticaria, angioedema e della gola e della lingua. I pazienti devono essere informati dei segni e sintomi di reazioni allergiche gravi e istruiti a sospendere Tizanidine e richiedere immediatamente assistenza medica dovrebbero questi segni e sintomi si verificano [vedi Controindicazioni (4)]. Aumento del rischio di reazioni avverse in pazienti con insufficienza renale Tizanidine deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina & lt; 25 mL / min), la clearance è ridotta di oltre il 50%. In questi pazienti, durante la titolazione, le singole dosi devono essere ridotte. Se sono necessarie dosi più alte, dosi individuali piuttosto che frequenza di dosaggio dovrebbe essere aumentato. Questi pazienti devono essere strettamente monitorati per l'insorgenza o aumento della gravità degli eventi avversi comuni (secchezza delle fauci, sonnolenza, astenia e capogiri) come indicatori di sovradosaggio potenziale [vedere Dosaggio e somministrazione (2.2) e Uso in popolazioni specifiche (8.6)] . Prelievo Reazioni avverse Ritiro reazioni avverse comprendono ipertensione di rimbalzo, tachicardia, e ipertonia. Per ridurre al minimo il rischio di queste reazioni, in particolare nei pazienti che hanno ricevuto dosi elevate (da 20 a 28 mg al giorno) per lunghi periodi di tempo (9 settimane o più) o che possono essere in trattamento concomitante con sostanze stupefacenti, la dose deve essere ridotta lentamente (da 2 a 4 mg al giorno) [vedere Dosaggio e somministrazione (2.2)]. Reazioni avverse Le seguenti reazioni avverse sono descritte altrove in altre sezioni del informazioni di prescrizione: Clinical Trials Experience Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto diverse, velocità di reazione avversi osservati negli studi clinici di un farmaco non può essere direttamente confrontati con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco, pertanto potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica clinica. Tre, randomizzati, controllati con placebo studi in doppio cieco - clinical sono stati condotti per valutare l'effetto di Tizanidine sul controllo spasticità. Due studi sono stati condotti in pazienti con sclerosi multipla e uno in pazienti con lesioni del midollo spinale. Ogni studio ha avuto un periodo di trattamento attivo di 13 settimane che comprendeva una di 3 settimane fase di titolazione della dose massima tollerata fino a 36 mg / die in tre somministrazioni, una fase di plateau di 9 settimane in cui la dose di Tizanidine è stato tenuto costante ed un 1 settimana la dose si assottiglia. In tutto, 264 pazienti hanno ricevuto Tizanidine e 261 pazienti hanno ricevuto placebo. Attraverso i tre studi età dei pazienti variava da 15 a 69 anni ed il 51,4 per cento erano donne. La dose mediana durante la fase di plateau variava da 20 a 28 mg / giorno. Le reazioni avverse più frequenti riportati in dose multipla, studi clinici controllati con placebo che coinvolgono 264 pazienti con spasticità erano secchezza delle fauci, sonnolenza / sedazione, astenia (debolezza, stanchezza e / o stanchezza) e vertigini. Tre quarti dei pazienti hanno valutato il eventi come da lieve a moderata e un quarto dei pazienti valutato gli eventi come essere grave. Questi eventi sembravano essere dose correlati. La tabella 1 elenca i segni ei sintomi che sono stati segnalati in più del 2% dei pazienti in tre dosi multiple, studi controllati con placebo che hanno ricevuto Tizanidine in cui la frequenza nel gruppo Tizanidine era maggiore rispetto al gruppo placebo. A scopo di confronto, è prevista anche la frequenza corrispondente della manifestazione (per 100 pazienti) tra i pazienti trattati con placebo. Tabella 1: dose multipla, controllato con placebo Studi & mdash; frequente (& gt; 2%) reazioni avverse segnalate per i quali le compresse Tizanidine L'incidenza è maggiore rispetto al placebo Tizanidine Tablet N = 264% Nella singola dose, controllato con placebo studio che ha coinvolto 142 pazienti con spasticità dovuta a sclerosi multipla (Studio 1) [vedere Studi clinici (14)]. i pazienti sono stati specificamente chiesto se avessero sperimentato una delle quattro reazioni avverse più comuni: secchezza delle fauci, sonnolenza (sonnolenza), astenia (debolezza, stanchezza e / o stanchezza) e vertigini. Inoltre, sono stati osservati ipotensione e bradicardia. Il verificarsi di queste reazioni è riassunto nella Tabella 2. Altri eventi erano, in generale, riferito ad un tasso di 2% o meno. Tabella 2: singolo Dose, controllato con placebo & mdash; Reazioni avverse comuni riportati Tizanidine Tablet, 8 mg, n = 45% Tizanidine Tablet, 16 mg, n = 49% * (Debolezza, stanchezza, e / o di stanchezza) Post-Marketing Experience Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post autorizzativo di Tizanidine. Poiché queste reazioni sono segnalati volontariamente da una popolazione di dimensione incerta, non è sempre possibile stimare in modo attendibile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco. Alcuni eventi, come la sonnolenza, secchezza delle fauci, ipotensione, diminuzione della pressione sanguigna, bradicardia, vertigini, debolezza o astenia, spasmi muscolari, allucinazioni, la fatica, la funzionalità epatica prova anomalia ed epatotossicità, sono stati osservati in post-marketing e gli studi clinici e sono discussi nelle precedenti sezioni di questo documento. Le seguenti reazioni avverse sono state identificate come si verifica nell'esperienza post-marketing di Tizanidine. Sulla base delle informazioni fornite per quanto riguarda queste reazioni, una relazione causale con Tizanidine non può essere del tutto esclusa. Gli eventi sono elencati in ordine decrescente di importanza clinica; severità nel contesto post-marketing non viene segnalato. Sindrome di Stevens Johnson reazione anafilattica dermatite esfoliativa tachicardia ventricolare Epatite Convulsione Depressione artralgia parestesia Eruzione cutanea Tremore Interazioni farmacologiche fluvoxamina L'uso concomitante di fluvoxamina e Tizanidine è controindicato. Cambiamenti nella farmacocinetica di Tizanidine caso di somministrazione con fluvoxamina provocato significativamente diminuito la pressione sanguigna, aumento della sonnolenza, e sono aumentate alterazioni psicomotorie [vedi Controindicazioni (4) e Farmacologia Clinica (12.3)]. Ciprofloxacina L'uso concomitante di ciprofoxacin e Tizanidine è controindicato. Cambiamenti nella farmacocinetica di Tizanidine se somministrato con ciprofloxacina provocato significativamente diminuito la pressione sanguigna, aumento della sonnolenza, e sono aumentate alterazioni psicomotorie [Vedi Controindicazioni (4) e Farmacologia Clinica (12.3)] Inibitori del CYP1A2 diversi fluvoxamina e Ciprofloxacina A causa di potenziali interazioni farmacologiche, l'uso concomitante di Tizanidina con altri inibitori del CYP1A2, come zileuton, fluorochinoloni diverso da forti inibitori del CYP1A2 (che sono controindicati), antiaritmici (amiodarone, mexiletina, propafenone, e verapamil), cimetidina, famotidina, contraccettivi orali, aciclovir, e ticlopidina) dovrebbero essere evitati. Se il loro utilizzo è clinicamente necessario, la terapia deve essere iniziata con la dose di 2 mg e un aumento da 2 a 4 passi mg al giorno in base alla risposta del paziente alla terapia. In caso di reazioni avverse quali ipotensione, bradicardia, o sonnolenza eccessiva, ridurre o interrompere la terapia Tizanidine [vedi avvertenze e precauzioni (5.5) e Farmacologia Clinica (12.3)] Contraccettivi orali L'uso concomitante di Tizanidina con i contraccettivi orali non è consigliata. Tuttavia, se l'uso concomitante è clinicamente necessario, avviare Tizanidine con una singola dose di 2 mg e l'aumento da 2 a 4 passi mg al giorno in base alla risposta del paziente alla terapia. In caso di reazioni avverse quali ipotensione, bradicardia, o sonnolenza eccessiva, ridurre o interrompere la terapia Tizanidine [vedi Farmacologia Clinica (12.3)] alcol L'alcol aumenta la quantità complessiva di farmaco nel sangue dopo una dose di Tizanidine. Questo è stato associato ad un aumento delle reazioni avverse di Tizanidine. Gli effetti depressivi del sistema nervoso centrale di Tizanidine e alcol sono additivi [vedi Farmacologia Clinica (12.3)] Altro deprimenti del SNC Gli effetti sedativi di Tizanidina con deprimenti del SNC (ad esempio benzodiazepine, oppiacei, antidepressivi triciclici) possono essere additivi. Monitorare i pazienti che assumono Tizanidine con un altro sedativo del sistema nervoso centrale per i sintomi di un eccesso di sedazione [vedere Farmacologia Clinica (12.3)] 7.7 & alpha; Agonisti 2-adrenergici Poiché gli effetti ipotensivi possono essere cumulativo, non è consigliabile che Tizanidina essere utilizzato con altri & alfa; 2 agonisti adrenergici [vedere avvertenze e precauzioni (5.1)] USO IN popolazioni specifiche Gravidanza Gravidanza categoria C Tizanidine non è stato studiato nelle donne in gravidanza. Tizanidine deve essere somministrato a donne in gravidanza solo se i benefici superano i rischi per il feto non ancora nato. Studi sulla riproduzione condotti nei ratti alla dose di 3 mg / kg, pari alla dose massima raccomandata nell'uomo su / m 2 basi mg, e nel coniglio alla 30 mg / kg, 16 volte la dose massima raccomandata nell'uomo in mg / m 2 basi, non hanno mostrato evidenza di teratogenicità. Tizanidine a dosi che sono uguali a e fino a 8 volte la dose massima raccomandata nell'uomo in mg / m 2 basi durata maggiore di gestazione nei ratti. perdita cucciolo prenatale e postnatale è stato aumentato e si è verificato un ritardo nello sviluppo. perdita post-impianto è stato aumentato nei conigli a dosi di 1 mg / kg o superiore, uguale o superiore a 0,5 volte la dose massima raccomandata nell'uomo, calcolata in mg / m 2. Le madri che allattano Non è noto se il farmaco venga escreto nel latte umano. Poiché molti farmaci sono escreti nel latte umano, deve essere usata cautela quando Tizanidine viene somministrato a donne che allattano. uso pediatrico La sicurezza e l'efficacia in pazienti pediatrici non sono state stabilite. Usa Geriatric Tizanidine è noto per essere sostanzialmente escreta per via renale, e il rischio di reazioni avverse al farmaco può essere maggiore nei pazienti con funzionalità renale compromessa. Poiché i pazienti anziani hanno maggiori probabilità di avere una funzionalità renale ridotta, occorre prestare attenzione nella scelta del dosaggio, e può essere utile per monitorare la funzionalità renale. Gli studi clinici di Tizanidine non hanno incluso un numero sufficiente di soggetti di età compresa tra 65 e oltre per determinare se essi rispondano in modo diverso rispetto ai soggetti più giovani. confronto incrociato studio dei dati di farmacocinetica in seguito alla somministrazione di una singola dose di 6 mg Tizanidine ha mostrato che i soggetti più giovani cancellati il farmaco quattro volte più veloce rispetto ai soggetti anziani. Nei pazienti anziani con insufficienza renale (clearance della creatinina & lt; 25 mL / min), Tizanidine spazio è ridotto di oltre il 50% rispetto ai soggetti anziani sani; ciò dovrebbe portare ad una più lunga durata di effetto clinico. Durante la titolazione, le singole dosi devono essere ridotte. Se sono necessarie dosi più alte, dosi individuali piuttosto che frequenza di dosaggio dovrebbe essere aumentato. Monitorare i pazienti anziani perché possono avere un aumentato rischio di reazioni avverse associate a Tizanidine. Funzionalità renale compromessa Tizanidine è noto per essere sostanzialmente escreta per via renale, e il rischio di reazioni avverse al farmaco può essere maggiore nei pazienti con funzionalità renale compromessa. Nei pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina & lt; 25 / min mL) spazio è stato ridotto di oltre il 50%. In questi pazienti, durante la titolazione, le singole dosi devono essere ridotte. Se sono necessarie dosi più alte, dosi individuali piuttosto che frequenza di dosaggio dovrebbe essere aumentato. Questi pazienti devono essere strettamente monitorati per l'insorgenza o aumento della gravità degli eventi avversi comuni (secchezza delle fauci, sonnolenza, astenia e vertigini) come indicatori di potenziale sovradosaggio [vedere Dosaggio e somministrazione (2.2). Avvertenze e precauzioni (5.7) e Farmacologia Clinica (12.3)]. Funzionalità epatica compromessa L'influenza dell'insufficienza epatica sulla farmacocinetica di Tizanidine non è stata valutata. Perché Tizanidine è ampiamente metabolizzato nel fegato, insufficienza epatica ci si aspetterebbe di avere effetti significativi sulla farmacocinetica di Tizanidine [vedere Dosaggio e Amministrazione (2.3). Avvertenze e precauzioni (5.2). e Farmacologia Clinica (12.3)]. Abuso e di dipendenza Abuso potenziale abuso non è stata valutata in studi sull'uomo. I ratti sono stati in grado di distinguere Tizanidine da salina in un paradigma di discriminazione di serie, dopo l'allenamento, ma non è riuscito a generalizzare gli effetti della morfina, cocaina, diazepam o fenobarbital a Tizanidine. Dipendenza Tizanidine è strettamente correlata alla clonidina, che è spesso abusato in combinazione con sostanze stupefacenti ed è noto per provocare i sintomi di rimbalzo alla sospensione improvvisa. sono stati segnalati tre casi di sintomi di rimbalzo sulla improvviso ritiro del Tizanidine. I casi clinici suggeriscono che questi pazienti sono stati anche utilizzati da narcotici. I sintomi da astinenza inclusi ipertensione, tachicardia, ipertonia, tremore, e l'ansia. I sintomi da astinenza sono più probabilità di verificarsi nel caso in cui si utilizzano dosi elevate, soprattutto per periodi prolungati, o con l'uso concomitante di sostanze stupefacenti. Se la terapia deve essere interrotto, la dose deve essere ridotta lentamente per ridurre al minimo il rischio di sintomi da astinenza [vedere Dosaggio e somministrazione (2.2)]. Scimmie sono stati mostrati ad auto-somministrarsi Tizanidine in modo dose-dipendente, e la brusca interruzione del Tizanidine ha prodotto segni transitori di ritiro a dosi & gt; 35 volte la dose massima raccomandata nell'uomo, calcolata in mg / m 2. Questi segni di astinenza transitori (dilatazione della locomozione, spasmi del corpo, e il comportamento avversione verso l'osservatore) non sono stati invertiti dalla somministrazione di naloxone. sovradosaggio Una revisione dei dati di sorveglianza di sicurezza ha rivelato casi di sovradosaggio intenzionale e accidentale Tizanidine. Alcuni dei casi ha comportato fatalità e molte delle overdose intenzionale erano con più farmaci, tra cui deprimenti del SNC. Le manifestazioni cliniche di sovradosaggio Tizanidine sono coerenti con la sua farmacologia nota. Nella maggior parte dei casi è stata osservata una diminuzione sensorium compresi letargia, sonnolenza, confusione e coma. la funzione cardiaca depressa è anche osservato tra cui il più delle volte bradicardia e ipotensione. La depressione respiratoria è un'altra caratteristica comune di sovradosaggio Tizanidine. In caso di sovradosaggio, passaggi fondamentali per garantire l'adeguatezza delle vie aeree e il monitoraggio dei sistemi cardiovascolare e respiratorio dovrebbe essere intrapreso. Tizanidine è un farmaco liposolubile, che è solo leggermente solubile in acqua e metanolo. Pertanto, la dialisi non è probabile che sia un metodo efficace per rimuovere farmaco dal corpo. In generale, i sintomi si risolvono entro uno a tre giorni dopo l'interruzione della Tizanidine e la somministrazione di una terapia appropriata. A causa del meccanismo d'azione simile, sintomi e trattamento del sovradosaggio Tizanidine sono simili a quello seguito a sovradosaggio clonidina. Per le informazioni più recenti riguardanti la gestione di sovradosaggio, contattare un centro antiveleni. Tizanidine Descrizione Tizanidine cloridrato è un alfa azione centrale &; 2 agonisti adrenergici. Tizanidine HCl (Tizanidine) è un bianco a biancastro, fine polvere cristallina, che è inodore o con un debole odore caratteristico. Tizanidine è leggermente solubile in acqua e metanolo; solubilità in acqua diminuisce all'aumentare del pH. Il nome chimico è 5-cloro-4- (2-imidazolin-2-ilammino) cloridrato -2,1,3-benzotiadiazolo. Tizanidine & rsquo; s formula molecolare è C 9 H 8 ClN 5 S-HCl, il suo peso molecolare è 290,2 e la sua formula di struttura è: Tizanidine compresse, USP sono forniti come 2, e 4 mg compresse per somministrazione orale. Tizanidine compresse, USP sono composti del principio attivo, Tizanidine cloridrato (2.288 mg equivalente a 2 mg di base Tizanidine e 4.576 mg equivalenti a 4 mg di base Tizanidine), e gli ingredienti inattivi, lattosio anidro, biossido di silicio colloidale, cellulosa microcristallina e stearico acido. Conforme USP Dissolution Test 2 Tizanidine - Farmacologia Clinica Meccanismo di azione Tizanidine è un alfa-2-adrenergici agonista del recettore centrale e riduce la spasticità presumibilmente aumentando l'inibizione presinaptica dei neuroni motori. Gli effetti di Tizanidine sono maggiori sulle vie polisinaptici. L'effetto complessivo di queste azioni è pensato per ridurre la facilitazione dei motoneuroni spinali. farmacocinetica Assorbimento e distribuzione Dopo somministrazione orale, Tizanidine è essenzialmente completamente assorbito. La biodisponibilità orale assoluta di Tizanidine è di circa il 40% (CV = 24%), a causa di un intenso metabolismo epatico di primo passaggio. Tizanidine è ampiamente distribuito in tutto il corpo con un volume di stato stazionario di distribuzione medio di 2,4 L / kg (CV = 21%) in seguito alla somministrazione endovenosa in volontari sani adulti. Tizanidine è circa il 30% legato alle proteine plasmatiche. Le differenze tra capsule e compresse Tizanidine Tizanidina La tizanidina capsule e compresse Tizanidine sono bioequivalenti l'un l'altro in condizioni di digiuno, ma non a stomaco pieno. Una singola dose di entrambi i due 4 mg o due capsule 4 mg è stata somministrata a stomaco pieno e digiuno in un aperto, quattro periodo, studio cross-over randomizzato in 96 volontari, di cui 81 ammissibili per l'analisi statistica. In seguito a somministrazione orale di una compressa o capsula (a digiuno), le concentrazioni plasmatiche di picco di Tizanidine si sono verificati 1,0 ore dopo la somministrazione con una emivita di circa 2 ore. Quando due 4 mg sono state somministrate con il cibo, la concentrazione plasmatica media massima è stata aumentata di circa il 30%, e il tempo mediano alla concentrazione plasmatica di picco è stata aumentata di 25 minuti, a 1 ora e 25 minuti. Al contrario, quando due 4 mg capsule sono stati somministrati con il cibo, la concentrazione plasmatica media massima è stata ridotta del 20%, il tempo mediano alla concentrazione plasmatica di picco è stata aumentata da 2 a 3 ore. Di conseguenza, la C max media per la capsula, quando somministrato con il cibo è di circa 66% della C max per il tablet quando somministrato con il cibo. Alimentare anche aumentato il grado di assorbimento sia per le compresse e capsule. L'aumento con la tavoletta ( 30%) era significativamente maggiore rispetto alla capsula ( 10%). Di conseguenza, quando somministrati singolarmente con il cibo, la quantità assorbita dalla capsula era di circa 80% della quantità assorbita dalla tavoletta. Amministrazione del contenuto della capsula spruzzato sul succo di mela non è stato bioequivalente alla somministrazione di una capsula intatta in condizioni di digiuno. Amministrazione del contenuto della capsula di succo di mela ha determinato un aumento del 15% al 20% in C max e l'AUC di Tizanidine e una diminuzione del 15 minuto nel ritardo mediana e raggiungendo la concentrazione rispetto alla somministrazione di una capsula intatta durante il digiuno. Metabolismo ed escrezione Tizanidine ha una farmacocinetica lineare oltre le dosi studiate in sviluppo clinico (da 1 a 20 mg). Tizanidine ha una emivita di circa 2,5 ore (CV = 33%). Circa il 95% della dose somministrata viene metabolizzato. Il primario citocromo P450 coinvolti nel metabolismo Tizanidine è CYP1A2. metaboliti tizanidina non sono noti per essere attivi; loro emivite vanno da 20 a 40 ore. In seguito a somministrazione singola e multipla orale di 14 C-Tizanidine, una media del 60% e il 20% della radioattività totale è stato recuperato nelle urine e le feci, rispettivamente. Effetti speciali invecchiamento della popolazione Nessuno studio di farmacocinetica specifico è stato condotto per studiare gli effetti di età. confronto studio incrociato dei dati di farmacocinetica in seguito alla somministrazione di una singola dose di 6 mg Tizanidine ha mostrato che i soggetti più giovani cancellati il farmaco quattro volte più veloce rispetto ai soggetti anziani. Tizanidine non è stato valutato nei bambini [vedere Uso in popolazioni specifiche (8.4, 8.5)]. Insufficienza epatica non è stata valutata l'influenza dell'insufficienza epatica sulla farmacocinetica di Tizanidine. Perché Tizanidine è ampiamente metabolizzato nel fegato, insufficienza epatica ci si aspetterebbe di avere effetti significativi sulla farmacocinetica di Tizanidine. Tizanidine non è raccomandato in questa popolazione di pazienti [vedere Uso in popolazioni specifiche (8.7)]. Insufficienza renale Tizanidine clearance risulta ridotta di oltre il 50% nei pazienti anziani con insufficienza renale (clearance della creatinina & lt; 25 mL / min) rispetto ai soggetti anziani sani; ciò dovrebbe portare ad una più lunga durata di effetto clinico. Tizanidine deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza renale [vedere avvertenze e precauzioni (5.7) e Uso in popolazioni specifiche (8.6)]. Effetti di genere Nessuno studio di farmacocinetica specifico è stato condotto per studiare gli effetti di genere. L'analisi retrospettiva dei dati di farmacocinetica, tuttavia, in seguito a somministrazione singola e multipla dose di 4 mg Tizanidine ha mostrato che il genere non ha avuto effetti sulla farmacocinetica di Tizanidine. Gara differenze Effetti farmacocinetiche dovute alla razza non sono state studiate. Interazioni con altri farmaci inibitori CYP1A2 L'interazione tra Tizanidine e sia fluvoxamina o ciprofloxacina è molto probabilmente dovuto alla inibizione del CYP1A2 da fluvoxamina o ciprofloxacina. L'effetto della fluvoxamina sulla farmacocinetica di una singola dose di 4 mg di Tizanidina è stata studiata in 10 soggetti sani. La C max. AUC, e l'emivita di Tizanidine aumentate di 12 volte, 33- volte e 3 volte, rispettivamente. L'effetto di ciprofloxacina sulla farmacocinetica di una singola dose di 4 mg di Tizanidina è stata studiata in 10 soggetti sani. La C max e l'AUC di Tizanidine aumentato rispettivamente di 7 volte e 10 volte, [vedere Controindicazioni (4)]. Anche se non ci sono stati studi clinici che hanno valutato gli effetti di altri inibitori CYP1A2 sulla Tizanidine, altri inibitori del CYP1A2, come zileuton, altri fluorochinoloni, antiaritmici (amiodarone, mexiletina, propafenone e verapamil), cimetidina, contraccettivi famotidina orali, aciclovir e ticlopidina, Maggio anche portare a un sostanziale aumento della concentrazione nel sangue Tizanidine [vedere Avvertenze e Precauzioni (5.5)]. Studi in vitro degli isoenzimi del citocromo P450 microsomi epatici umani indicano che né Tizanidine né le principali metaboliti sono suscettibili di influenzare il metabolismo di altri farmaci metabolizzati da isoenzimi del citocromo P450. Contraccettivi orali Nessuno studio di farmacocinetica specifico è stato condotto per studiare l'interazione tra contraccettivi orali e Tizanidine. L'analisi retrospettiva della popolazione dei dati farmacocinetici in seguito a somministrazione singola e multipla dose di 4 mg Tizanidine, tuttavia, ha mostrato che le donne che contemporaneamente assumono contraccettivi orali avevano spazio inferiore del 50% di Tizanidine rispetto alle donne non su contraccettivi orali [vedere avvertenze e precauzioni (5.5)]. Paracetamolo Tizanidine ritardato la T max di paracetamolo per 16 minuti. Paracetamolo non ha influenzato la farmacocinetica di Tizanidine. Alcol ha aumentato l'AUC di Tizanidine di circa il 20%, ma anche di aumentare la sua C max di circa il 15%. Questo è stato associato ad un aumento degli effetti collaterali di Tizanidine. Gli effetti depressivi del sistema nervoso centrale di Tizanidine e alcol sono additivi. Tossicologia non clinico Cancerogenesi, mutagenesi, effetti sulla fertilità Carcinogenesi Tizanidine è stato somministrato a topi per 78 settimane a dosi orali fino a 16 mg / kg / die, che è 2 volte la dose massima raccomandata nell'uomo (MRHD) su un 2 basi mg / m. Tizanidine è stato somministrato ai ratti per 104 settimane a dosi orali fino a 9 mg / kg / giorno, che è 2,5 volte MRHD in base 2 mg / m. Non c'era alcun aumento di tumori in entrambe le specie. Mutagenesi Tizanidine è stato negativo in vitro (mutazione batterica inversa [Ames], mammiferi mutazione genetica, e la prova di aberrazione cromosomica in cellule di mammifero) e in vivo (micronucleo del midollo osseo, e citogenetica) test. Compromissione della fertilità La somministrazione orale di Tizanidine ha provocato una diminuzione della fertilità nei ratti maschi e femmine dopo dosi di 30 e 10 mg / kg / die, rispettivamente. Nessun effetto sulla fertilità è stato osservato a dosi di 10 (maschio) e 3 (femmina) mg / kg / giorno, che sono circa 8 e 3 volte, rispettivamente, MRHD in base ai mg / m 2). Studi clinici Tizanidine & rsquo; s la capacità di ridurre aumento del tono muscolare associata a spasticità è stata dimostrata in due studi adeguati e ben controllati in pazienti con sclerosi multipla o lesioni del midollo spinale (Studi 1 e 2). Single-Dose studio in pazienti affetti da sclerosi multipla con spasticità Nello Studio 1, i pazienti con sclerosi multipla sono stati randomizzati a ricevere singole dosi orali di farmaco o placebo. Pazienti e valutatori erano ciechi per l'assegnazione del trattamento e gli sforzi sono stati fatti per ridurre la probabilità che i valutatori avrebbero venire a conoscenza indirettamente di trattamento assegnato (ad esempio, non hanno fornito assistenza diretta ai pazienti e sono stati proibiti dal fare domande circa gli effetti collaterali). In tutto, 140 pazienti hanno ricevuto placebo, 8 mg o 16 mg di Tizanidine. La risposta è stata valutata mediante esame fisico; il tono muscolare è stato valutato su una scala a 5 punti (punteggio Ashworth), con un punteggio di 0 usato per descrivere il normale tono muscolare. Un punteggio di 1 indica un leggero cattura spastica, mentre un punteggio di 2 indicata più marcata resistenza muscolare. Un punteggio di 3 è stato usato per descrivere un notevole aumento del tono, rendendo il movimento passivo difficile. Un muscolo immobilizzato da spasticità è stato dato un punteggio di 4. conta spasmo sono stati anche raccolti. Le valutazioni sono state effettuate a 1, 2, 3 e 6 ore dopo il trattamento. Una riduzione statisticamente significativa del punteggio Ashworth per Tizanidine rispetto al placebo è stato rilevato a 1, 2 e 3 ore dopo il trattamento. La figura 2 mostra un confronto tra la variazione media del tono muscolare basale misurata dalla scala Ashworth. Come Fornito / stoccaggio e manipolazione Conservare a 20 & deg; a 25 & deg; C (68 & deg; a 77 & deg; F); a 30 & deg; C (59 & deg; a 86 & deg; C) [vedi USP Controlled temperatura ambiente]. Distribuire in un contenitore stretto, resistente alla luce [vedi USP]. Informazioni per il paziente Counseling
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